本扣问旨在评估临床I期ALK重排肺腺癌根治性手术后的瞻望和预后身分。此外，扣问者试图将这些身分与ALK野生型患者的外队列列进行比较。扣问者对接受剖解性切除和根治性淋趋附清扫术的临床T1-2 N0期、ALK重排的肺腺癌患者进行了一项多中心、讲究性病例对照分析。数据网罗自5家大型肿瘤中心。还分析了ALK野生型患者的外队列列以作对比。接管Kaplan-Meier法进行生计分析，接管多变量Cox总结分析详情预后身分。

在2016年1月至2022年12月时间，共有63例ALK重排的肺腺癌患者被纳入扣问。高等别肿瘤（G3）与肿瘤分期升高权贵干系（上风比 = 3.904，P = 0.04）。分期升高且接受支持调整的患者，其无病生计期（DFS）和总生计期（OS）均赢得权贵改善[辞别为风险比（HR） = 0.18，P = 0.0042；HR = 0.24，P = 0.0004]。实体型或微乳头型组织学亚型与更差的DFS平稳干系（HR = 3.41，P = 0.022）。与435例ALK野生型患者进行对比泄漏，ALK重排组的DFS更差（HR = 2.09，P = 0.0003）。ALK重排患者出现淋趋附分期升高、全身性复发以及脑部复发的比率更高。

临床T1-2 N0期、ALK重排的肺腺癌是一种侵袭性疾病，对淋趋唱和脑部有特定的亲和性。高等别肿瘤可预示淋趋附分期升高。支持调整能权贵改善分期升高患者的无病生计期和总生计期，这凸显了在这一患者群体中开展个性化术前分期及术后照顾的必要性。

扣问布景

早期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年总生计（OS）率为80%，手术仍是圭臬调整重要。可是，5年复发率仍然较高。迄今为止，早期NSCLC最令东说念主笃信的预后身分仅限于临床和组织学特征，如肿瘤大小、淋趋附受累、肿瘤分级和组织学亚型。尽管肿瘤分子谱有了新的进展，但其在旧例临床现实中的愚弄仅限于转动性肿瘤。因此，不同分子谱在早期布景下的预后影响仍需详情。

ALK重排是一种萧疏的疾病，约占扫数NSCLC的4-5%。最近，ALINA试验比较了2年支持调整阿来替尼与含铂化疗，恶果泄漏酪氨酸激酶扼制剂（TKI）改善了DFS和核心神经系统疾病复发率。除了ALINA试验以外，ALK重排的肿瘤特征主要在转动性肿瘤中进行扣问。因此，应更注重早期阶段的分析，以全面了解影响这种萧疏疾病预后的身分。

本扣问旨在分析临床I期ALK重排肺腺癌患者淋趋附转动的瞻望身分及预后影响身分，这些患者接受了根治性手术。此外，扣问者将其恶果与外部ALK野生型（WT）患者队列的恶果进行了比较，以进修本扣问的恶果。

扣问恶果

ALK重排东说念主群的临床和病理特征：

在2016年1月至2022年12月时间，从5家大型医疗中心共网罗了63例已接受切除手术、临床N0期（cN0）且伴有ALK重排的肺腺癌（LUAD）患者。其临床及病理特征详见表1。确诊时的中位年岁为60岁（IQR 47-71）。据答复，有30例患者（47.6%）有抽烟史，26.9%的患者既往患过癌症。扫数患者在术前分期时均为cN0期，其中46例（73.0%）为临床T1期疾病。手术更多地在右侧进行（占68.2%），而且大大量患者接受的是肺叶切除术（85.7%），而非肺段切除术。扫数患者均按照指南接受了根治性系统性淋趋附清扫术，至少清扫了4个淋趋附站，清扫淋趋附的中位数为12（7-31）。手术后，扫数患者均呈现腺癌的组织学特征，其中最常见的组织学亚型为实体型或微乳头型。

表1

ALK重排东说念主群中淋趋附分期上调的瞻望身分：

总体而言，25例（39.73%）患者出现了淋趋附分期升高，其中最常见的情况是单发转动。12例患者存在N1期疾病，还有13%的患者同期患有纵隔淋趋附疾病，其中4例出现逾越转动。在25例分期升高的患者中，16例接受了以铂类为基础的支持化疗，且大部分（87.5%）所以顺铂为基础的化疗。如图1所示的多变量分析中，导致具有统计学真谛的分期升高率的变量是疾病的高等别（G3）（上风比=3.904，95%CI 1.047 - 14.555；P = 0.042）。

图1

ALK重排东说念主群的生计分析和预后身分：

通盘队列的中位随访时分为36.3个月。总体来看，在ALK重排的患者群体中，有28例患者出现复发，其中仅有5例（17.8%）为局部区域复发，9例患者出现脑部复发。扣问者未发现分期升高组和未升高组在DFS方面存在各异。可是，与未接受支持调整的分期升高患者比较，接受了支持调整的分期升高患者的DFS有权贵改善（HR=0.18，95%CI 0.05 - 0.66，P = 0.0042）。多变量分析发现，微乳头型或实体型组织学亚型（HR=3.41，95%CI 1.191 - 9.8，P = 0.022）与更差的DFS平稳干系。

在随访时间，共有13例患者牺牲，其中11例为癌症干系牺牲。根据DFS的恶果，OS分析泄漏，接受了支持调整的分期升高患者的生计期有统计学真谛上的权贵改善（HR=0.24，95%CI 0.10 - 0.84，P = 0.0004）。通过多变量分析，扣问者发现支持调整的执行与更好的OS干系（HR=0.049，95%CI 0.0066 - 0.36，P = 0.003）。

与外部ALK野生型队列的比较：

共有435例患者被纳入ALK WT队列。与ALK重列队列比较，ALK WT队列中年岁＞65岁的患者比例权贵更高（P = 0.0001），G3级肿瘤的发生率更低（P = 0.043），实体型或微乳头型组织学亚型的发生率也更低（P = 0.021，图4）。此外，在ALK WT队列中，淋趋附分期升高的比率显明更低（P ≤ 0.0001；图2）。在ALK WT队列中，最常见的突变发生在KRAS基因上（n = 136，占30%）。

图2

图4

对于生计分析，发现ALK重排组的DFS显明更差（HR=2.09，95%CI 1.38 - 3.16，P = 0.0003，图3A），但两组之间的OS并无权贵各异（P = 0.1，图3B）。依据分期升高情况所作念的生计分析如图5所示。接头到未分期升高组，与ALK重列队列比较，ALK WT队列的DFS有权贵改善（HR=0.44，95%CI 0.25 - 0.76，P = 0.0028）。可是，根据ALK气象来看，在分期升高组中未不雅察到DFS方面的各异（P = 0.82）。与ALK WT队列比较，ALK重排组出现全身性（P = 0.001）和脑部（P = 0.0001）复发的比率显明更高（图5）。

图3

图5

在ALK重列队列中，与ALK WT队列比较，cT2期疾病患者（HR = 1.78，95%CI 1.23 - 2.60，P = 0.002）、淋趋附分期升高患者（HR = 1.78，95%CI 1.02 - 3.11，P = 0.044）以及ALK重排患者（HR = 4.47，95%CI 2.46 - 6.12，P ≤ 0.001）与更差的DFS权贵干系，而KRAS野生型患者则泄漏出DFS赢得改善（HR = 0.28，95%CI 0.17 - 0.44，P ≤ 0.001）。对于影响OS的身分，G3级肿瘤泄漏出OS显明更差（HR = 3.13，95%CI 1.76 - 5.6，P ≤ 0.0001）。

讨 论

在本扣问中，扣问者报说念了一项针对ALK重排的临床I期LUAD的多中心概述分析。本扣问恶果泄漏，在ALK重排的患者队列中，未分化肿瘤（G3）更有可能出现料念念以外的淋趋附疾病。尽管分期升高与未升高的患者之间并无权贵各异，但支持调整的执行权贵改善了ALK重排且分期升高亚组患者的DFS和OS。实体型或微乳头型组织学亚型与更差的DFS干系。比较之下，与ALK WT队列比较，在ALK重列队列中，支持调整的执行与OS的改善干系。

与ALK阴性的外队列列进行对比泄漏，ALK重排患者的DFS显明更短，而OS并无各异。此外，在比较未分期升高的ALK阳性患者与未分期升高的ALK阴性患者时，发现前者的DFS显明更差。相较于ALK阴性队列，ALK阳性队列的脑部和全身性复发率更高，其特征为G3级疾病、微乳头型或实体型组织学的占比更高，且患者年岁更年青。另外，还发现ALK阳性组的淋趋附分期升高比率显明更高。

在好多肿瘤中，不测的淋趋附转动是一个公认的预后和瞻望复发的身分。可是，瞻望身分仍有待完善。在可切除的NSCLC诊疗方式全面重塑的布景下，需要对这种情况的处理样式给出明确的界定。此前的扣问标明，疾病的更高分级好像瞻望不测的淋趋附转动，而本扣问恶果在ALK重排的患者队列中阐发了这种关联性。分级是无人不晓的预后身分，在术前活检中易于分析，在基线分期的决策进程中应注意加以接头。

本扣问的生计分析强调了支持调整在出现不测淋趋附疾病的患者中所起的重要作用。淋趋附分期升高但未接受支持调整的患者，其DFS和OS更短，这与针对种种NSCLC队列开展的其他扣问恶果相符。可是，从过往情况来看，基于铂类的化疗在支持调整布景中的愚弄由于其毒性以及与患者身段病弱干系的问题而靠近诸多限制。连年来，在可切除的NSCLC的调整方面出现了根人道的变革，对新支持和支持调整技术均产生了影响。接头到ALINA试验的恶果，在围手术期引入TKIs好像进步耐受性，并使更多患者不错接受支持调整。该试验对支持性TKI与圭臬化疗进行了对比评估，恶果泄漏阿来替尼组的DFS有权贵改善。不外，对于在支持调整中连合使用TKIs与基于铂类的化疗这一决策仍存在争议，还需要开展进一步的试验来扣问针对存在不良预后身分的早期运转基因阳性NSCLC患者的这种全身性调整强化技术。在ALK重排患者队列中不雅察到的较高分期升高比率凸显了在可行的情况下，在术前活检时评估分子特征的至关伏击性。手术前掌持这一信息好像为内科及外科调整决策的更好方向提供依据。鉴于分期升高比率较高，将这些患者排斥在亚肺叶切除手术以外似乎是合理的。要更好地兼并在此种情况下若何优化局部疾病限度，还需要更多的数据救助。

对于影响预后的身分，与ALK WT队列比较，实体型和微乳头型组织学亚型在ALK重列队列中齐与更差的DFS干系。这些特征的预后真谛此前已由李等东说念主在一组N1 - 2期NSCLC患者中进行过探究，恶果泄漏微乳头型和实体型组织学形态与更差的生计结局之间存在权贵关联。此外，Ashok Kumar等东说念主阐发，这些形态频频与基因变异干系联。本扣问恶果阐发了这些论断，在ALK重排的患者队列中，实体型和微乳头型组织学形态的发生率较高，且其与更差的DFS呈现出权贵的干系性。

对于与ALK WT队列的对比，总体而言，这些恶果标明ALK重排的肿瘤更具侵袭性，即便处于早期阶段亦是如斯。尤其值得防护的是，显明更高的淋趋附分期升高比率凸显出ALK重排患者更倾向于通过淋趋左近行扩散；因此，应当采选更具侵袭性的淋趋附分期技术。此外，ALK重排患者阐述出更平时的侵袭性特征，这强调了即便在早期阶段也应试虑执行全身性与局部性相联接的概述调整，格外是跟着新式TKIs的引入。事实上，尽管在Ib期使用支持调整仍存在争议，但多项扣问标明，在复发高风险的NSCLC东说念主群中，支持调整有着显明的生计获益。

生计情况对比阐发了这一趋势。骨子上，ALK重排患者的DFS比ALK WT患者更差，但OS并无各异。在昔时的二十年里，针对ALK重排患者复发后的全身性调整技术有了权贵拓展，与圭臬化疗比较，这使得患者的生计期赢得了连续改善。正如本扣问恶果所标明的那样，这可能会对OS产生紧要影响。

包含组织学及生物学特征在内的多变量分析，凸显了ALK重排、KRAS突变与更差的DFS之间的关联。根据这些恶果，而且与扣问者此前针对不同队列开展的扣问访佛，对早期肿瘤进行全面的分子分析应成为旧例操作的一部分，以便更好地对患者进行分层，进而提供最好的围手术期调整决策。

对复发模式的分析阐发了转动情况中脑部和全身性复发可能更为宽阔的趋势。这些扣问恶果标明，对于已切除的ALK重排肿瘤，需要开展个性化的随访，重心在于对核心神经系统进行更全面的基线评估以及术后分期。

局限性

有几项局限性需要承认。最初，本扣问接管的讲究性非就地缠绵引入了潜在的采纳偏倚。尽管这是一个针对ALK重排的早期LUAD这类萧疏疾病患者的多中心队列，但不同中心以及跟着时分推移在会诊和调整照顾方面的各异可能会对扣问恶果产生影响。该患者队列登第的时分鸿沟是2017年至2022年，在此时间，会诊和调整决策，尤其是术后照顾方面有了权贵的发展变化。不外，扣问纳入的均是在NSCLC照顾方面有着丰富专科常识的大学和扣问机构，确保了患者好像根据那时的圭臬接受到最顺应的调整。

此外，扣问者意志到本扣问相对较小的样本量（n = 63）限制了部分扣问恶果的可靠性，尤其是在多变量分析中，扣问者严慎地限制了变量的数目。诚然扣问者承认这一局限性，但减少已知会影响恶果的变量将会挫伤扣问恶果的临床干系性。这小数在重要部分有更详备的报告，而且扣问者如故基于临床干系性和先前的左证为变量采纳提供了依据。

此外，ALK WT队列包括具有不同分子谱的患者，这可能会在比较分析中引入偏倚。可是，扣问者进行了多变量分析，按分子谱分层，阐发了本扣问发现的一致性。

扣问者承认这项扣问的随访时分相对较短，主如若因为ALK检测最近才成为旧例临床现实。因此，弥远数据仍然有限。扣问者强调了其正在致力蔓延该队列的随访时分，以加强将来的发现并评估诸如5年生计率等恶果。

尽管存在这些局限性，但本扣问标明，即使在早期疾病中，ALK重排患者似乎也会出现更具侵袭性的疾病。这一发现提议了接头和探望将来调整升级的需要，非论是系统性的，支持调整的执行，照旧局部的，通过评估这些患者的肺叶切除术而不是叶下切除术，即使在I期，也需要进一步的扣问来处治这些伏击的问题。

总之，本扣问恶果标明，临床T1-2 N0，ALK重排的肺腺癌是一种侵袭性疾病，对淋趋唱和大脑有特定的趋向性，这导致了个性化的术前分期和术后照顾，包括泛泛的概述调整，致使在I期。

参考文件：

Gallina FT, Cecere FL, Tajè R, et al. Predictive and prognostic factors in patients with anaplastic lymphoma kinase rearranged early-stage lung adenocarcinoma. Eur J Cardiothorac Surg. 2024;66(5):ezae406. doi:10.1093/ejcts/ezae406